Предпосылки и цели. Мелазма это устойчивое к лечению приобретенное пигментное заболевание кожи лица неопределенной этиологии, особенно распространенное у пожилых женщин азиатского происхождения. Традиционные отбеливающие агенты принесли некоторый успех. Интенсивный импульсный свет (IPL), фракционная неабляционная и совсем недавно абляционная лазерная технология также использовались, но они были связаны с послеоперационной гиперпигментацией на азиатской коже. В настоящем исследовании изучалось последовательное применение двух режимов Nd:YAG-лазера с длиной волны 1064 нм в процессе «двойного тонирования».
Субъекты и методы. В проспективном неконтролируемом исследовании приняли участие 30 женщин, средний возраст 40 лет, тип кожи IV по Фитцпатрику. Все испытуемые были обработаны лазером Nd:YAG с длиной волны 1064 нм, сначала в режиме модуляции добротности 5 нс, 1,2 Дж/см2, коллимированный наконечник 8 мм с несколькими проходами, а затем сразу после этого в режиме микроимпульсов, 300 мкс, 7,0 Дж/см2, наконечник 5 мм, несколько проходов. Легкое покраснение и даже эритема были конечной точкой. Лечение проводилось раз в две недели до достижения максимального улучшения. Улучшение оценивали при окончательной оценке через 6 недель после последнего лечения по 5-балльной шкале, где 1 означало незначительное улучшение или его отсутствие, а 5 максимальное улучшение.
Результаты: На заключительном сеансе лечения и при 6-недельной оценке у 20 из 30 пациентов (67%) наблюдалась степень улучшения от умеренной до отличной, у 7 (23%) было видимое улучшение, а у 3 наблюдалось незначительное улучшение или его отсутствие (10%) пациентов. Неожиданных побочных эффектов ни у одного пациента не было.
Выводы: Техника двойного тонирования с использованием лазера Nd:YAG с длиной волны 1064 нм была безопасной и эффективной и хорошо переносилась всеми пациентами без анестезии. Более крупные контролируемые исследования заслуживают более объективных методов измерения для подтверждения результатов этого предварительного исследования.
Введение
Мелазма это приобретенное кожное пигментное заболевание, особенно, но не исключительно, наблюдаемое у пожилых женщин с более темным восточным типом кожи, распознаваемое как локальные двусторонние области гипермеланоза, проявляющиеся в виде светло- или темно-коричневых пятен на коже лица, подвергающейся воздействию солнца. Пятна могут быть большими и однородными по распределению, выглядеть как пигментированные пятна или находиться где-то между этими крайностями. Дисхромические поражения обнаруживаются в нижнечелюстной/подбородочной областях и/или в центрально-лицевой и скуловой областях. В основном существует два типа меланодермии, классифицируемые по ее распространению и хорошо видимые под лампой Вуда, даже когда они находятся в латентном состоянии и невидимы невооруженным глазом: эпидермальный тип, существующий в эпидермисе; и смешанный тип, существующий как в эпидермисе, так и в дерме, где частицы меланина существуют в дермальных меланофорах. Крайне необычно видеть мелазму, существующую только в дерме. Фактическая этиология мелазмы остается в значительной степени неизвестной, но ее появление связано, среди прочего, с возрастом, эккринными, паракринными и гормональными факторами, генетической предрасположенностью, беременностью, использованием оральных контрацептивов, стрессом и воздействием солнечного или другого УФ-излучения. Совсем недавно были идентифицированы молекулярные сигнальные механизмы, ответственные за усиление и подавление генетических путей, ведущих к гипермеланогенезу, включая путь Wnt, c-kit и роль дермальных стволовых клеток, хотя то, что на самом деле запускает соответствующий сигнальный процесс, еще предстоит выяснить.
Сообщалось о большом разнообразии местных терапевтических подходов, включая отбеливающие агенты (гидрохинон и койевая кислота) и химический пилинг (ретинол, трихлоруксусная или койевая кислота), но, хотя сообщалось об их некотором успехе, результаты несколько несовместимы с нежелательными побочными эффектами, такие как нежелательные пигментные изменения и дерматит, и их эффективность снижается при длительном применении. В последние несколько лет сообщалось об использовании систем интенсивного импульсного света (IPL) для лечения легкой меланодермии на коже японцев и селективных по отношению к пигменту лазеров видимого света, но результаты были меньше, чем ожидалось, с побочными эффектами, связанными с избыточным фототермическим повреждением эпидермиса и дермы, связанное с этими системами, особенно поствоспалительная вторичная гиперпигментация (PIH). Рубиновый лазер не показал никакого эффекта при исследовании 20 пациентов, хотя он также обнаружил небольшой эффект с Nd: YAG с модуляцией добротности при используемых параметрах. Рубиновый лазер с модуляцией добротности имеет длину волны 694 нм и имеет меланин в качестве хромофора. Несмотря на это, в большинстве исследований сообщалось о плохих результатах или рецидивах на ранних стадиях после лечения. И CO2 плюс александритовые лазеры с модуляцией добротности, но для более темных типов кожи, таких как азиатские фенотипы, риск PIH высок. Однако потребовалось несколько процедур, при этом у небольшого числа пациентов наблюдалось полное заживление и рецидив в период от 6 недель до 2 месяцев после последней процедуры.
Голдберг и Метцлер впервые предложили концепцию «лазерного тонирования» в 1999 г., согласно которой многократные проходы лазером Nd:YAG с модуляцией добротности с низкой плотностью энергии вызывали положительные изменения в фотостареющей коже. В клинической практике, однако, в некоторых более поздних статьях сообщалось, что нежелательный фиброз в папиллярной дерме индуцируется тонированием лазером Nd:YAG с модуляцией добротности. Гипопигментация также была зарегистрирована у ряда азиатских пациентов, получавших лазерное тонирование. Чтобы избежать этого, так называемая «методика Genesis», в которой используется квазидлинноимпульсный или микроимпульсный режим Nd:YAG-лазера с длительностью импульса в микросекундной области, может быть оптимальным методом дополнительной обработки для лазерного тонирования, добавляя преимущество омоложения кожи с использованием многопроходного лазерного излучения с преимуществом короткого времени восстановления пациента. Руководящие принципы опубликованных исследований предполагают размер пятна 5 мм, длительность импульса 300 мс и плотность потока энергии около 13 Дж/см2. Техника сводит к минимуму эритему и время простоя и максимизирует эффект омоложения кожи за счет увеличения синтеза коллагена после хорошего неоколлагенеза и хорошего ремоделирования кожи режимов лазера Nd:YAG, применяемые последовательно в рамках одного лечебного сеанса для лечения меланодермии у корейских женщин типа кожи IV по Фитцпатрику.
Предметы и методы
Тридцать корейских женщин в возрасте от 25 до 65 лет (средний возраст 41,4 11,96 года) со всеми типами кожи IV по Фитцпатрику были набраны для исследования в институте автора в период с 1 мая 2010 г. по 30 апреля 2011 г. У девятнадцати субъектов была только мелсама, а мелазма, осложненная другим состоянием, у 10 других (морщины и угри у 3, лентиго у 2 и эфелиды и ABNOM [приобретенный двусторонний невус из пятен Охта] у каждого). У другого пациента была скрытая меланодермия, и он хотел общего омоложения кожи. После разъяснения цели и протокола исследования все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и на использование их клинических фотографий. Протокол исследования соответствовал Хельсинкской декларации, поддержанной Всемирной медицинской ассоциацией, с поправками 2008 года.
Протокол лечения был следующим: после тщательной очистки лица применяли Nd:YAG-лазер с длиной волны 1064 нм в режиме модуляции добротности, длительность импульса 5 нс, 1,2 Дж/см2 энергия импульса, коллимированный наконечник 8 мм, частота повторения импульсов 10 Гц. По всему лицу выполняли 2–3 прохода с перекрытием 15–20. Сразу после этого лазер был переведен в микроимпульсный режим Spectra для техники Genesis: 2–3 прохода с длительностью импульса 300 мкс, энергия импульса 7,0 Дж/см2, коллимированный наконечник 5 мм, частота повторения 10 Гц. Была выбрана более низкая энергия импульса 7 Дж/см2, а не 13 Дж/см2, предложенная в предыдущей литературе, потому что система Nd:YAG, используемая в настоящем исследовании, обеспечивает профиль луча с плоской вершиной с более высокой эффективностью, чем предыдущие поперечные режимы луча. Было сделано несколько проходов для суммирования импульсов, при этом желаемой конечной точкой была легкая и равномерная эритема всего лица. Анестезия не применялась. После сеанса двойного тонизирования была применена охлаждающая маска, и пациенты смогли сразу же вернуться к своим обычным повседневным делам. Пациенты были проинструктированы ежедневно наносить солнцезащитный крем UVA/B с SPF не менее 30, что должно было продолжаться в течение всего периода лечения и последующего наблюдения. Пациенты получили в общей сложности 10-12 процедур, повторяющихся каждые две недели.
Улучшение оценивали по клинической фотографии после последнего сеанса и через 6 недель после него по 5-балльной шкале следующим образом: 1 — незначительное улучшение или его отсутствие (0–10%); 2 — заметное улучшение (11–25%); 3 — умеренное улучшение (26–50%); 4 — хорошее улучшение (51–75%); и 5, отличное улучшение (> 76%). Оценка проводилась двумя независимыми и опытными дерматологами.
Полученные результаты
Все пациенты успешно завершили исследование, и ни у одного пациента не наблюдалось нежелательных или неожиданных побочных эффектов. Эритема была легкой и преходящей, длилась 3–5 дней и легко маскировалась косметикой. Ни один пациент не сообщил о чрезмерной боли во время любого из компонентов лечения двойным тонированием, и ни один пациент не нуждался в анестезии. Сообщалось, что во время режима с модуляцией добротности ощущалось покалывание или легкое жжение, а во время техники Genesis часто отмечалось легкое ощущение тепла.
Из 30 пациентов 20 (67%) сообщили, по крайней мере, о незначительном улучшении, у 7 (23%) было заметное улучшение, а у 3 (10%) на заключительном сеансе лечения улучшение было незначительным или отсутствовало. Эти оценки сохранялись до 6-недельной оценки без рецидивов. Все пациенты выразили готовность повторить протокол лечения при необходимости. Кроме того, некоторые пациенты сообщили о значительном улучшении общего внешнего вида кожи после лечения, что обычно наблюдается у 43-летней женщины (пациентка № 19) с меланодермией в начале исследования и через 6 недель после двойного тонирования.
Обсуждение результатов
Концепция селективного фототермолиза (SP) Пэрриша и Андерсона лежит в основе большинства аспектов фотохирургии, и призывает к избирательному разрушению пигментов и клеток, содержащих эти пигменты, за счет использования соответствующей длины волны, высокой пиковой мощности и длительности импульса., меньше коэффициента термической релаксации материалов мишени. SP является краеугольным камнем селективного удаления пигментных поражений, включая меланодермию. Однако мелазма азиатского типа кожи может оставаться рефрактерной к нормальному подходу SP, поскольку разрушение меланина в дочерних кератиноцитах и меланосом в меланоцитах сопровождается разрушением или, по крайней мере, тяжелым повреждением клеток, содержащих пигмент. Было показано, что меланосмы у корейских пациентов с меланодермией находятся на стадии IV, большие и дискретные, поэтому SP-опосредованное разрушение меланоцитов, содержащих их, более или менее гарантировано. Тем не менее, повторная популяция меланоцитов из стволовых клеток волосяных выпуклостей может произойти через 6 недель с рецидивом увеличенной продукции меланосом, и новые дочерние кератиноциты быстро производятся материнскими кератиноцитами в базальном слое, готовыми к фагоцитозу гранул меланина из дендритов фолликула, мигрировавшие меланоциты, что привело к неэффективности лечения и репигментации.
Высокая пиковая мощность и ультракороткая длительность импульса 5 нс лазера с модуляцией добротности и низкой плотностью излучения дали ответ на эту проблему и были продемонстрированы сначала на рыбках данио, а затем на пациентах с меланодермией, в результате чего меланин-мишень избирательно разрушался в меланофоры в кератиноцитах рыбок данио и человека, меланоциты и кожные меланофоры за счет ультракратковременного действия лучистого тепла, но клетки, содержащие меланин, оставались живыми. Это было названо субклеточным селективным фототермолизом и лежит в основе применения лазерного тонирования и его эффективности в азиатской коже, не вызывая PIH, поскольку воспаление сведено к минимуму из-за низкой плотности импульса.
После последовательных сеансов лазерного тонирования, приводящих к субклеточному селективному фототермолизу, с помощью 3-D томографии и высоковольтной электронной микроскопии было показано, что меланоциты человека не содержат меланосом, но живы и выглядят так, как будто они подверглись «дендрэктомии». Кроме того, уровни PAR-2, основного вещества, опосредующего перенос меланина от меланоцита к дочернему кератиноциту, были снижены, как и для связанных с тирозиназой белков TRP-1 и -2, что является частью процесса окисления, который делает прозрачные меланосомы темными по мере их продвижения вдоль дендритов. В совокупности эти данные свидетельствуют о гораздо более длительном латентном периоде снижения выработки меланина, но это еще предстоит подтвердить в долгосрочном наблюдении, хотя сообщается о безрецидивных сроках наблюдения в течение 3 месяцев.
Тонирование лазером с модуляцией добротности совершенно очевидно воздействует на эпидермис и очень поверхностную дерму, но когда этот режим сочетается с микроимпульсным режимом 300 мкс Nd:YAG с многократными проходами и суммированием импульсов, дополнительно достигается глубокий нагрев тканей с помощью малоинвазивного подхода. Микроимпульсный режим обеспечивает контролируемый фототермический эффект в глубоких слоях дермы, который усиливается за счет суммирования импульсов и индуцирует процесс заживления ран вместе с белками теплового шока, снижением уровня провоспалительного интерлейкина (IL)8 и индукцией медиатора заживления ран, трансформирующего фактор роста. (TGF)-ß.22) Результат активного коллагенеза, за которым следует процесс ремоделирования, поэтому техника двойного тонирования не только удаляет меланодермию, но также тонизирует и освежает кожу пациента.
Чтобы сделать еще один шаг вперед, сообщалось об усилении эффективности двойного тонирования с последующим нанесением крема TriLuma®. Исходя из моего недавнего опыта, этот подход можно еще больше усилить с добавлением пилинга с 50% гликолевой кислотой и применением формулы Клигмана после сеанса двойного тонирования, то, что второй автор (JHK) называет своим модифицированным тройным комбинированным лечением, и текущее исследование подробно расскажет об этом с расширенным периодом наблюдения.
Другим потенциальным дополнительным методом, который может усилить доказанную эффективность двойного тонирования, является применение сразу после процедуры светодиодной фототерапии с длиной волны 830 нм, которая, как было показано, осветляет азиатскую кожу, а также имеет хорошую эффективность в омоложении кожи. Испытания этого полностью неинвазивного дополнительного подхода запланированы на ближайшее будущее.
Это исследование имело четыре ограничения. Во-первых, хотя и проспективно, оно не было контролируемым, и это должно быть рассмотрено в будущих исследованиях, причем подход с разделенным лицом является идеальным: однако это было только предварительное исследование, и результаты достаточно надежны, чтобы заслужить будущие исследования с контролируемым элементом. Во-вторых, эффективность была сделана на основе визуальной оценки клинической фотографии. Будущие исследования должны включать гистопатологические оценки, кроме того, следует использовать объективную машинную оценку, такую как Mexameter™ и/или дерматоспектрометр, а также следует использовать шкалу индекса степени тяжести меланодермии (MASI). В-третьих, статистическая проверка результатов на более крупных популяциях пациентов добавит достоверности выводам. В-четвертых, 6-недельный период этого предварительного исследования потенциально слишком короток, чтобы исключить возможность последующего рецидива. Однако, по личному опыту авторов и других лиц, при других подходах к лечению в этот период часто наблюдаются рецидивы. Необходимым условием последующих исследований будет гораздо более длительный период наблюдения в сочетании с исправлением других ограничений, перечисленных выше.
В заключение
Техника двойного тонирования предлагает хорошее решение проблемы лечения меланодермии в азиатской коже, достигая как обесцвечивания, так и отбеливания кожи вместе с омоложением кожи, чтобы восстановить молодой вид и хорошо организованную архитектуру как дермы, так и, что очень важно, эпидермиса. Подход эффективен, не имеет побочных эффектов, хорошо переносится и минимально инвазивен, практически не требует восстановительного периода для пациента. Эффективность можно еще больше повысить с помощью дополнительных методов, таких как пилинги, кремы или светодиодная фототерапия.
